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生物系姬生健课题组在《Nucleic Acids Research》上发表m6A修饰调控神经发育的最新研究成果

生物系姬生健课题组在《Nucleic Acids Research》上发表m6A修饰调控神经发育的最新研究成果

日期 2019 03 09/分类 学术研究

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2019年03月7日,南方科技大学生物系姬生健课题组在著名国际期刊《Nucleic Acids Research》(《核酸研究》)在线发表了题为“The m6A reader YTHDF1 regulates axon guidance through translational control of Robo3.1 expression”的研究论文。这一研究揭示了m6A修饰在调控神经元轴突导向这一神经发育关键过程中起着重要作用。

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        腺苷酸N6位置上的甲基化(m6A)修饰是mRNA 内部最普遍的一种动态修饰,它是在转录后水平上以调节mRNA的剪切、转运、翻译及降解等方式调控蛋白的表达,进而调控动植物的多种生物进程。在神经系统中,迄今的研究表明m6A修饰对于神经元分化和产生,轴突伸长(姬生健课题组的发现,Yu et al., Nucleic Acids Research, 2018),突触发育,学习和记忆等方面有着重要的作用。但关于m6A修饰是否参与调控神经元轴突导向这一神经发育和环路构建过程中的重要进程尚且未知。

        轴突导向因子受体Robo3在调控轴突导向过程中发挥着重要作用。Robo3有两个选择性剪接体,Robo3.1和Robo3.2;它们分别在连合神经元穿越脊髓底板前和后的轴突中特异表达,从而分别控制轴突穿越底板。姬生健在美国工作期间参与的研究表明Robo3.2可以在穿越后的轴突中局部翻译并受无义介导的RNA衰减(NMD)通路的调控(Colak, Ji et al., Cell)。

        姬生健课题组接着对Robo3.1在连合神经元的穿越前轴突内高表达而在穿越后突触内消失这一现象进行了深入的机制研究。课题组首次发现Robo3.1蛋白质的半衰期非常短,其蛋白水平的维持需要持续性的翻译。接着,课题组惊奇地发现Robo3.1的mRNA被m6A修饰,并可以和m6A阅读器蛋白YTHDF1结合。体外和体内(Ythdf1条件性敲除小鼠)研究表明Robo3.1的翻译受YTHDF1调控,从而控制连合神经元的轴突导向。

       该研究是以长文形式发表,其中正式出版页13页、在线补充材料10页。数据量较大:正式图(figures)6个,其中包括38个小图(panels);在线补充图6个,其中包括30个小图(panels)。

        该论文以南科大为第一单位,由姬生健课题组完成。姬生健课题组南科大-港科大联培博士生庄梦茹为该论文的第一作者,南科大2015级本科生李欣蓓为该文第二作者,姬生健为通讯作者。该项研究得到深圳市孔雀计划和南科大启动经费、广东省自然科学基金、深圳市科创委基础研究学科布局项目等支持。

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学生新闻社记者尹子宜与姬生健老师的交流:

尹:您的研究方向是神经生物学,而RNA修饰听起来好像是生物化学与分子生物学,请问这两个方向是怎么联系起来的?

姬:很好的问题,之前也有人问过。我从在美国约翰-霍普金斯大学医学院、康奈尔大学医学院一直到现在自己的实验室,主要研究领域就是发育神经生物学。近年来的主要研究方向是探索信使核糖核酸(mRNA)的各种转录后调控机制在神经发育过程中的作用。之前主要集中在神经元轴突中mRNA的局部翻译,现在我的课题组除了继续这个方向以外,另外的一个研究重点是mRNA的m6A修饰调控神经发育的机制。因此我除了可以说是(发育)神经生物学研究人员,也可以同时说是RNA研究人员。

在学术活动中,我除了参加神经科学领域的学术会议以外,也受邀参加RNA研究领域的会议做报告,比如冷泉港亚洲-RNA修饰和表观转录组学会议、中德RNA生物学会议等。我们的研究除了发表在神经生物学和综合性期刊如Neuron、Journal of Neuroscience、Cell等,发育生物学期刊如Development、Developmental Biology等以外,也在Nucleic Acids Research这一核酸生物化学研究的著名老牌期刊上发表。

Nucleic Acids Research由英国牛津大学出版社出版,每年除了有Database和Web Server各1期专刊外,其余的22期均是关于核酸生物学的基础研究。Nucleic Acids Research最新影响因子为11.561,是中科院生物大类一区期刊(76种)之一,也是“生命科学与基础医学全球科研机构产出评价指数(Productivity Index, PI),简称 π 指数”122种源期刊之一(该指数由中国科学院上海生命科学信息中心制定,是目前非常准确和客观地衡量生命科学与基础医学领域科研产出数量、质量和贡献的一个指数)。

尹:您课题组去年和今年发表的两篇文章中,您实验室的本科生都表现出卓越的科研能力,那么您认为培养本科生科研过程中最重要的是什么?南科大生物系在这一方面拥有怎样的优势?您有什么建议可以给刚进入实验室的或已经经过一定训练的本科生们呢?在本科生参与科研方面课题组有没有遇到困难和问题?

姬:首先我要对课题组成员们点赞,他(她)们工作非常努力。两篇论文的第一作者分别为2016级南科大-港大联培博士生余君,2017级南科大-港科大联培博士生庄梦茹。这两位同学工作非常努力,所以都在博士生二年级时即发表了高水平的论文,说明我们课题组的研究生教育卓有成效。

另外就是我实验室的本科生在两个工作中也做出了重要贡献,2018年的论文中2014级本科生陈梦娴是并列第一作者;而刚发表的这篇论文中2015级本科生李欣蓓是第二作者,2014级本科生朱君达是第三作者。这些同学都表现优秀,在搞好自己学业的同时,也真正参与科研。他们下一步的发展也很好,这些同学分别独立申请并被美国约翰-霍普金斯大学医学院、港科大、美国冷泉港实验室-Stony Brook大学联合博士生项目、美国Wake Forest University医学院等PhD项目录取。

本科生参与科研的前提是学有余力,即自己的学业一定要先搞好;然后就是要花时间、沉下心来做实验。对于实验室的优秀本科生,我也会花很多时间去指导,让他们参加每周各自课题小组和我面对面的meeting。生物系在这方面有很大的优势,各位教授非常欢迎优秀本科生加入实验室参与科研。我对本科生的建议就是一定要脚踏实地(不要好高骛远),而且不要频繁换实验室,最好能持续在一个实验室,这样无论在技术知识掌握上、还是课题连贯性上都比较好,也容易较快出成果。

当然,现在本科生参与科研也存在一些问题。比如带本科生的研究生、博士后、科研助理们有时会抱怨,他们花了很多时间去教刚进入实验室的本科生,但是教好后有些学生就不怎么来实验室了。还有本科生做实验摸索试错会耗费不少的试剂耗材、实验室空间有限不能容纳所有想加入实验室的本科生等问题,这些问题可以通过学校给予本科生科研经费支持、空间支持等来解决。

 

论文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz157/5370517

 

供稿:生物系

采访:尹子宜(学生新闻社)

 

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