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南科大生物系魏志毅课题组GPCR结构研究获突破助力抗炎症药物开发

南科大生物系魏志毅课题组GPCR结构研究获突破助力抗炎症药物开发

日期 2018 09 16/分类 学术研究

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  近期,由南方科技大学生物系副教授魏志毅和匹兹堡大学医学院助理教授张诚领导的研究团队在Cell杂志子刊《Molecular Cell》和Nature杂志子刊《Nature Structural & Molecular Biology》连续发表两篇论文,报道了两种重要的G蛋白偶联受体(GPCR)结合多种不同拮抗剂的高分辨率三维结构,阐释了这两种GPCR的配体结合机制和激活机制,提出了以这两种GPCR蛋白为靶点进行抗过敏和抗炎症药物开发的新思路。


魏志毅指导学生

        魏志毅是中组部青年千人计划入选者,深圳市海外高层次人才,2013年10月加入南方科技大学。他长期活跃于结构生物学研究领域,致力于探索大脑中神经发育的分子机制以及蛋白质分子机器的组装机制和靶点识别机制,发表了相关研究论文50多篇。其中,以通讯作者的身份在Nature、Molecular Cell、PNAS等高影响力国际期刊上发表6篇论文。

        魏志毅介绍,GPCR是一类数目庞大的细胞表面受体蛋白,负责感知细胞外的信号,并将信号传导到细胞内。当细胞外的信号分子与GPCR结合后,引起GPCR的构象变化,激活下游信号通路。由于GPCR广泛参与调控人类的生理和病理活动,因此GPCR不仅是生命科学研究的热点,也是各大药厂的宠儿。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新药中,以GPCR为靶点的新药占到总数的三分之一。但由于GPCR自身性质,具有高度动态性,使得GPCR结构解析极具挑战性,制约了对于GPCR介导的细胞信号传导机制的理解,并限制了以GPCR为靶点的药物开发。

 
左图,CRTH2与两种拮抗剂分子结合方式;右图,CRTH2与天然配体PGD2分子的结合方式。(引用自Wang et al. Molecular Cell, 2018)

        今年9月13日,魏志毅、张诚研究团队在《Molecular Cell》上在线发表了题为“Structures of the human PGD2 receptor CRTH2 reveal novel mechanisms for ligand recognition” 的研究论文。作为一种GPCR,CRTH2是内源脂类前列腺素PGD2的受体。PGD2-CRTH2信号通路是II型免疫反应的主要通路,其作用是激活免疫细胞并产生炎症因子。因此,CRTH2是治疗多种常见过敏性炎症疾病(如哮喘和过敏性鼻炎)的潜在药物靶点。目前已有众多CRTH2拮抗剂被推入临床研究,但至今尚未有药物被成功研发出来。该团队通过不懈努力,成功解析出CRTH2分别与两种拮抗剂结合的复合物晶体结构。这些结构揭示了拮抗剂与CRTH2配体结合口袋的结合方式,为进一步的药物分子设计提供了新的结构证据和设计思路。同时,结构分析显示CRTH2的天然配体PGD2分子通过静电相互作用力在细胞膜内完成翻转,从而将其极性的头基团深入CRTH2配体结合口袋的底部。这一发现表明CRTH2的配体结合方式与之前内源脂类GPCR的配体结合方式都不同,为内源脂类分子如何激活GPCR展示了一种新机理。魏志毅和张诚为本文的共同通讯作者。魏志毅课题组的博士生肖庆品是本文的共同作者。

        此前的6月25日,该研究团队还成功解析了另一种能够引起强烈炎症反应的GPCR蛋白C5aR同时结合两类不同拮抗剂的晶体结构,阐释了C5aR的配体结合模式和激活机制,提出了以C5aR为靶点的多种抗炎症药物分子设计的全新策略。这一研究成果以“Orthosteric and allosteric action of the C5a receptor antagonists”为题发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上。魏志毅参与了结构解析和论文撰写工作,是本文的共同作者。

        以上研究项目得到了国家自然科学基金委、中组部青年千人计划、南方科技大学的资助。

论文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276518306439
http://www.nature.com/articles/s41594-018-0067-z


学生做实验

延伸访谈:
魏志毅讲述研究成果背后的故事

Q:祝贺您和张诚助理教授领导的研究团队在Cell子刊和Nature子刊发表两篇研究论文!为什么能在这么短的时间内连续发表两篇论文呢?
A:这是厚积薄发的结果。实际上,这两个项目早在多年前就已经启动。GPCR蛋白由于其内在的高度动态性,难以获得稳定的蛋白样品,需要对蛋白进行加工改造。而这样一个过程是需要大量实验进行试错才有可能成功。前期张诚教授经过长时间摸索和积累获得了可用于结构分析的GPCR蛋白样品,之后我们经过对于这些GPCR蛋白晶体的不断优化以及对于晶体结构解析的不断尝试,才最终获得了可以用于发表的成果。

Q:和张诚领导的研究团队还在开展其他合作吗?
A:我和张诚教授是很好的朋友,在合作研究过程中也是互相支持和帮助。我们目前还在开展多个合作项目,都是集中于GPCR的结构生物学研究。

Q:您为何会对研究GPCR产生兴趣?接下来课题组还准备做哪些项目?
A:对于人体的多种生理和病理活动都至关重要。比如我们研究的这两个GPCR蛋白,都是参与调控炎症反应。而一些炎症可以导致严重疾病,例如哮喘。因此,研究这些GPCR的结构不仅可以使我们了解这些神奇的受体分子的工作机制,还可以促进相关疾病的治疗,是基础研究和应用研究极佳的结合点。

实验过程

原文转自南科大官网:http://www.sustc.edu.cn/news_events_/5258

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