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生物系姬生健课题组在Nucleic Acids Research上发表 m6A修饰调控神经元轴突局部翻译的最新研究成果

生物系姬生健课题组在Nucleic Acids Research上发表 m6A修饰调控神经元轴突局部翻译的最新研究成果

日期 2017 11 28/分类 学术研究

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  2017年11月23日,生物系姬生健课题组在著名国际期刊《Nucleic Acids Research(《核酸研究》)在线发表了题为“Dynamic m6A modification regulates local translation of mRNA in axons”的研究论文。这一研究揭示了m6A修饰通过调控信使核糖核酸(mRNA)在神经元轴突中的局部翻译进而影响轴突生长的新机制。

 

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  腺苷酸N6位置上的甲基化(m6A)修饰是mRNA 内部最普遍的一种动态修饰,其修饰影响mRNA的剪切、转运、翻译以及降解等过程。m6A在很早之前即被发现,但只是在近几年来其功能和机制才开始被研究,并逐渐成为一个研究热点。近期的研究表明m6A参与调控多种生理过程,包括干细胞的多能性、体细胞的重编程、UV诱导的DNA损伤修复、精子形成、造血干细胞分化、大脑皮层神经元形成等等。但关于m6A修饰是否参与调控神经发育还所知甚少。

  m6A修饰主要由甲基化酶及其复合体METTL3、METTL14以及去甲基化酶FTO、ALKBH5调节。之前的研究显示去甲基化酶FTO集中在细胞核中。姬生健课题组首次发现FTO不仅在细胞核中表达,而且在神经元的轴突中也有很高的表达。接着该团队惊奇的发现编码FTO的mRNA也存在于轴突中,并首次发现轴突中的甲基化酶FTO可以通过局部翻译机制产生。在轴突中特异性的抑制FTO去甲基化酶活性(大黄酸处理)或者特异性的敲低FTO都可导致轴突中mRNA的m6A水平显著升高,并且显著性的抑制了轴突的生长。

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  随后该研究团队对FTO影响轴突生长这一现象进行了深入的机制研究。他们发现在轴突中特异性抑制FTO或敲低FTO均显著地降低了GAP-43 mRNA 的局部翻译。进一步的抗m6A免疫沉淀实验证实FTO通过调节GAP-43 mRNA的m6A水平从而影响GAP-43的局部翻译。在过表达野生型GAP-43的神经元中,抑制FTO可以显著地降低GAP-43的局部翻译水平,同时显著地抑制了轴突的生长。而在过表达m6A 位点突变的GAP-43的神经元中,抑制FTO对GAP-43的蛋白水平及轴突的生长均没有影响。因此,该研究证实FTO可以通过调控轴突中GAP-43 mRNA的m6A水平从而影响其局部翻译,进而调节轴突的生长。

  该研究是以长文形式发表,其中正式出版页12页、在线补充材料8页。数据量较大:正式图(figures)6个,其中包括40个小图(panels);在线补充图6个,其中包括39个小图(panels)。

  该论文以南科大为唯一单位。姬生健课题组南科大-港大联培博士生余君、南科大2014级本科生陈梦娴以及研究助理黄海姣为该论文的共同第一作者,合作者南科大电子与电气工程系Jaewon Park课题组为本研究提供了微流控芯片模具,姬生健为通讯作者。该项研究得到孔雀计划和南科大启动经费、中组部青年千人计划、广东省自然科学基金、深圳市科创委基础研究学科布局项目等支持。

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  论文连接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkx1182/4653533

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