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生物系汪涛课题组与合作者在JBC发表封面文章阐释第5个真核DNA复制源组件

生物系汪涛课题组与合作者在JBC发表封面文章阐释第5个真核DNA复制源组件

日期 2017 04 14/分类 学术研究

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  近日,我校生物系汪涛课题组与北京大学合作者在真核生物DNA复制源组件方面取得重要进展,相关研究成果发表在生物化学领域经典期刊《The Journal of Biological Chemistry》上,本工作被选为该期封面文章并予以20页长文刊登,文章题目为《Sap1 is a replication-initiation factor essential for the assembly of pre-replicative complex in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe》。

 

  DNA 复制(DNA replication)是生物体最基本的生命活动之一。在生命体系漫长的演化过程中,生物体逐渐发展出了精细的生物化学机制来确保遗传物质在复制过程中的准确且完整的传递。这些机制保证了在正常情况下DNA在每一个细胞周期中能且只能复制一次。DNA 复制的起始过程(DNA replication initiation)是整个DNA复制的开端和重要的调控位点,其本质就是复制源DNA与复制起始蛋白以及细胞周期调控蛋白之间复杂的相互作用。

  在真核生物中,DNA复制的起始过程包括前复制复合物(pre-RC, pre-replication complex)的组装和激活。细胞通过严格调控pre-RC的形成和激活以维持细胞周期的正常进行。自1973年以来,研究者陆续发现细胞分裂控制蛋白6(Cdc6)/ Cdc18、微染色体维持蛋白复合体(MCM)、复制源识别复合物(ORC)和Cdt1这四种蛋白质或蛋白质复合物是构成pre-RC的重要组分(图1)。

 

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图1. 芽殖酵母DNA复制相关的pre-RC复合物组装示意图

 

  在本研究中,汪涛教授与北京大学合作者们报道了在S.pombe中发现的一个全新pre-RC组分Sap1,它是pre-RC的装配过程中不可或缺的一个蛋白: 与ORC一样,Sap1在细胞生长周期中与DNA复制源结合,通过一系列的功能研究及X射线晶体学与NMR联合的结构功能研究表明,Sap1与通过其九个AT-钩状基序结合不对称AT富序列的ORC不同,Sap1优先结合5’-(A / T)nC / G(A / T)9-10G / C(A / T)n-3’,对于DNA起始复制源有一定的序列倾向性。

 

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图2. Sap1的DNA结合域晶体及其与复制源DNA识别作用示意图

 

  通过进一步的功能研究证明Sap1和ORC存在相互作用,ORC在招募Cdc18至DNA复制源时需要Sap1来完成pre-RC组装,充分表明Sap1是直接参与pre-RC组装的复制起始因子,本研究论文表明在S.pombe的DNA复制过程中,首先需要Sap1与ORC共同结合到DNA复制源上从而开启DNA的起始复制过程(图3)。进一步的研究表明在人类的DNA复制过程中同样存在Sap1功能类似的蛋白质元件,相关工作正在进行中。

 

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图3. Sap1作为DNA复制源组件参与DNA起始复制示意图

 

  该项研究由我校生物系汪涛课题组与北京大学孔道春教授课题组、金长文教授课题组合作完成,其中Sap1的DNA结合域晶体结构研究由汪涛教授在北京大学任教时期指导何鹏博士完成(2015年通过北京大学博士学位答辩)。汪涛教授与北京大学孔道春教授、金长文教授为论文的共同通讯作者。

 

  该项目得到了国家自然科学基金、科技部国家重大研究计划与深圳市基础研究学科布局等基金的支持。

  论文链接:http://m.jbc.org/content/292/15/6056.abstract?sid=4e1b7a6d-aa86-4401-b1f9-7ac44ebb15ff

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