副教授

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张宏民

副教授

慧园4栋313
zhanghm@sustc.edu.cn

个人简介

        张宏民博士于2004年毕业于中国科学技术大学,获生物学博士学位。2004~2008年,在美国哈佛医学院从事博士后研究;2008~2013年在香港大学做研究助理教授;2013年加入南方科技大学生物系。张宏民博士从事结构生物学研究,主要研究细胞信号传导过程中蛋白质之间的相互作用、致病微生物的致病机理以及基于结构的药物设计,共发表高水平研究论文20余篇。

 

研究领域

张宏民博士的实验室主要以X-射线晶体学手段进行结构生物学研究。这一研究的基本流程如下图所示,包括目标蛋白的表达和纯化,蛋白晶体的筛选和优化,X-射线衍射数据的收集,相角测定,模型搭建以及结构修正和分析。结构生物学研究为解释生命现象、功能预测和药物研发奠定坚实的结构基础。

本实验室的研究分为两个大的方向,一是细胞微环境中生物大分子的相互作用研究,二是致病微生物的致病机理研究及基于结构的药物设计和筛选。

 

◆细胞微环境中生物大分子的相互作用研究

细胞是生命活动的基本单位。人的正常生命活动或者病理条件下的生理活动,最终都会归结到一定器官或者组织的细胞活动中。而细胞的活动则与它所处的外部以及内部微环境密切相关。在正常的生命活动中,细胞感应来自周围环境或者别的细胞传来的刺激,并将信号传递到细胞内特定的信号通路上,激发一连串的信号传递,最终做出合适的应答。而在病理条件下,细胞感受外界刺激以及胞内信号传递的每一个环节都可能出现差错,从而诱发疾病。通过结构生物学的方法,我们将研究细胞感受以及传递信号过程中每一个环节所涉及的生物大分子之间的相互作用,阐述作用机理,为更好地理解疾病的发病机制提供坚实的实验证据。在此基础上,设计小分子化合物,寻找治疗相应疾病的的靶点。

 

1.细胞粘附过程中通过整合素进行的信号传导
integrin)感受胞外基质或者另一个细胞传来的信号,通过构象的变化将信号传到细胞内,从而引起一系列的连锁的胞内反应。反过来,胞内的信号也可以通过相似的通路传递到整合素上,进而影响胞外环境或者与之联系的细胞。这一过程涉及许多蛋白之间的相互作用,每一个环节反应不当都可能诱发疾病。

Carsten Grashoff et al., Current Opinion in Cell Biology 2004, 16:565–571

 

2.钙信号传导过程中蛋白之间的相互作用

钙的信号传导对于调控许多细胞功能都是极其重要的,比如细胞的分泌,应激,肌肉收缩,细胞迁移,代谢,转录,生长,细胞的分裂和凋亡等等。细胞表面和细胞内细胞器上的许多泵和通道以及细胞浆中的蛋白质参与了钙的信号传导(见下图)。对于这些蛋白质之间在时间和空间上协同作用的深入研究将进一步加深我们对于细胞调控各种功能的理解。

◆致病微生物的致病机理研究及基于结构的药物设计和筛选

在我们生活的周围环境中存在着大量的致病微生物,包括细菌、真菌以及病毒等。由于它们种类繁多以及快速的变异能力,我们的健康和医疗手段受到了很大的挑战。研究此类致病微生物的致病机理,将为预防和治疗相应的感染提供坚实的理论依据。在此过程中,我们将通过结构生物学的手段,研究致病微生物与人体细胞的相互作用,主要是这一过程中涉及的生物大分子之间的相互作用。我们将阐述它们之间的作用机理,为治疗提供实验证据。在此基础上,我们可以设计适当的小分子化合物,检测小分子化合物与大分子之间的相互作用,由此获得可能的用于治疗的候选药物。以下是几个还在进行中或者已发表的结果:

1.超级细菌蛋白NDM-1
金属内酰胺酶能够水解大部分的b-内酰胺类抗生素。而b-内酰胺类抗生素是我们对抗细菌感染的中流砥柱。含有这类酶的细菌给我们的公众健康带来了极大的威胁。最近鉴定出来的新德里金属内酰胺酶(NDM-1)是这一家族中的新成员,它能够更紧密的结合青霉素和头孢类抗生素。NDM-1在临床相关细菌中的迅速扩散已经引起了全球性关注。然而,到目前为止,还没有临床可用的NDM-1抑制剂,这部分归因于我们对这类酶的水解机制缺乏了解。我们第一个解析了NDM-1这一新酶与水解后的青霉素相结合的高分辨晶体结构(1.3Å, 见下图)。将NDM-1与其它的金属内酰胺酶的结构相比较,我们提出了一个新的适用于所有三类金属内酰胺酶的水解机制,这将有助于我们设计基于反应机制的抑制剂。

Zhang H, Hao Q. FASEB J. 2011 (8):2574-82.

 

2.流感病毒核蛋白(Nucleoprotein)
H5N1的核蛋白结构,并据此构建了核蛋白结合病毒RNA的可能的模型(见下图),为进一步解释核蛋白的功能和设计小分子抑制剂提供了结构基础。

Ng AK, et al; FASEB J. 2008 (10):3638-47.

 

3.烟曲霉致病因子结合花生四烯酸

烟曲霉是侵入性的曲美病的致病菌,是免疫功能下降人群最重要的致命真菌。虽然烟曲霉在临床上很重要,我们对于它的致病机理却知之甚少。我们的合作者通过微生物学、细胞生物学以及分子生物学等手段检定出烟曲霉分泌的一类蛋白可能是它的主要致病因子。我们解析了其中一个蛋白的三维结构,发现这一蛋白能够结合花生四烯酸。而花生四烯酸是合成许多免疫激活脂分子的前体。烟曲霉很可能通过分泌蛋白,从细胞内清楚花生四烯酸,从而达到抑菌免疫系统的目的。下图是蛋白的立体对图,中间绿色网络包住的是花生四烯酸。

 

工作经历

2013~今,副教授,南方科技大学
2008~2013,研究助理教授,香港大学生理系
2004~2008,博士后,美国哈佛医学院Dana-Farber Cancer Institute

 

学习经历

◆ 1999~2004, 生物学博士,中国科学技术大学生命科学学院

◆ 1995~1999,生命科学学士,中国科学技术大学生命科学学院

 

所获荣誉

◆2014年入选深圳市海外高层次人才计划(孔雀计划B类)

 

代表文章

◆谷歌学者链接: http://scholar.google.com/citations?user=SA0X0OkAAAAJ

1.Protein-complex structure completion using IPCAS (Iterative Protein
Crystal structure Automatic Solution),Weizhe Zhang, Hongmin Zhang, Tao Zhang, Haifu Fan and Quan Hao,2015,Acta Cryst. D71, 1487–1492
2.“Anion clamp” allows flexible protein to impose coordination geometry on metal ions. M Wang, TP Lai, L Wang, H Zhang, N Yang, PJ Sadler, H Sun, Chemical Communications 2015, 51 (37), 7867-7870
3.Cyclic Adenosine 5′-Diphosphate Ribose Analogs without a “Southern” Ribose Inhibit ADP-ribosyl Cyclase-Hydrolase CD38. Swarbrick JM, Graeff R, Zhang H, Thomas MP, Hao Q, Potter BV. J Med Chem. 2014 Oct 1.
Crystallographic phasing with NMR models: an envelope approach. Zhang W, Zhang T, Zhang H, Hao Q. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2014 Jul;70(Pt 7):1977-82.
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20.Zhang H, Teng M, Niu L, Wang Y, Wang Y, Liu Q, Huang Q, Hao Q, Dong Y, Liu P. (2004) Purification, partial characterization, crystallization and structural determination of AHP-LAAO, a novel L-amino-acid oxidase with cell apoptosis-inducing activity from Agkistrodon halys pallas venom. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 60(Pt 5):974-7

 
 

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